Corso di Laurea Magistrale in Biotecnologie Mediche - Classe LM-9

L’insegnamento di Patologia Umana I concorre alla realizzazione dell’obiettivo formativo del corso di studi magistrale in Biotecnologie Mediche. L’insegnamento fornisce gli strumenti che  consentano allo studente di acquisire: i)  la capacità di integrare le conoscenze assimilate nei corsi degli anni precedenti, e relativi alle scienze di base, con gli aspetti pertinenti alle condizioni patologiche al fine di comprendere la complessità dello stato di salute e, in particolare, dello stato di malattia; ii) le opportune conoscenze relative alle cause eziologiche ed ai principali meccanismi alla base delle patologie umane nonché alla genesi delle alterazioni delle strutture biologiche e delle loro funzioni, includendo le alterazioni dei meccanismi regolatori; iii) le opportune conoscenze relative ai meccanismi fondamentali di difesa nei confronti del danno cellulare e tessutale ed alla eventuale loro de-regolazione;  iv) le opportune competenze nel campo della genetica medica con particolare attenzione verso i meccanismi patogenetici alla base delle malattie genetiche;  v) le opportune  competenze nelle tecnologie utilizzate per identificare geni malattia e per la diagnosi delle malattie genetiche.

Lo studente al termine del corso integrato dovrà saper descrivere l’eziologia e i meccanismi molecolari alla base delle principali situazioni patologiche e delle malattie genetiche mendeliane. Lo studente dovrà anche dimostrare di saper spiegare a terzi in modo approfondito ed esauriente i meccanismi di danno cellulare e riparo tissutale, il processo infiammatorio, i meccanismi e le cause di trasformazione neoplastica e le alterazioni genetiche di varia natura, fornendo esempi concreti, appropriati per le diverse situazioni patologiche. Inoltre lo studente dovrà saper descrivere e confrontare vantaggi e svantaggi dei diversi approcci metodologici disponibili per l’identificazione di specifiche alterazioni genetiche che causano fenotipo patologico. Lo studente dovrà essere in grado di comprendere e commentare articoli scientifici relativi agli argomenti del corso. 

L’Insegnamento  si articola in due moduli:  a) Patologia Generale, che prevede 48 ore di lezione (6 CFU);  b) Genetica Medica,  che prevede 40 ore di lezione (5 CFU).  Le lezioni dell’insegnamento si articolano quindi in 88 ore totali di didattica frontale, che si svolgono in aula con l’ausilio di proiezioni di diapositive, video ed articoli tratti da riviste scientifiche. Alcune lezioni saranno tenute da relatori invitati, esperti nello specifico ambito.

L’esame consiste in un colloquio orale sugli argomenti oggetto delle lezioni.  Per il modulo di patologia generale è prevista la discussione di almeno tre argomenti trattati durante il modulo. Per il modulo di genetica medica l’esame consiste nell’analisi di un pedigree e della patologia associata tratta da un articolo di una rivista scientifica implementata dalla discussione di almeno due argomenti trattati durante il modulo. Ciascuna prova orale verrà valutata attribuendo una votazione in trentesimi e la singola prova verrà considerata superata ove la votazione sia compresa tra 18 e 30/30.  Il voto finale  verrà determinato mediante media ponderata delle votazioni riportate nelle singole prove orali. 

PATOLOGIA GENERALE:

1. Eziologia e Patologia Cellulare.

Cause di danno cellulare. Risposte di tipo adattativo iperplasie, ipertrofie, ipotrofia, metaplasia, risposta ad ipossia. Degenerazioni intra- ed extracellulari. Meccanismi di danno cellulare, alterazioni morfologiche e morte di tipo necrotico. Necrosi ischemica o infarto. Apoptosi: significato, meccanismi ed alterazioni morfologiche.

2. Infiammazione.

Cause e caratteri generali della risposta infiammatoria. Immunità innata ed infiammazione acuta: attivazione dei recettori PRRs e del programma pro-infiammatorio. Infiammazione acuta: alterazioni vascolari, migrazione ed attivazione dei leucociti, fagocitosi, mediatori chimici e citochine, aspetti istopatologici, risoluzione. Infiammazione cronica: caratteri generali e cause, ruolo prioritario dei macrofagi, ruolo dei linfociti ed aspetti istopatologici. Manifestazioni sistemiche della reazione infiammatoria.

3. Guarigione delle lesioni tessutali.

Guarigione per rigenerazione: il caso del fegato. La guarigione delle ferite cutanee. Guarigione per riparazione: angiogenesi, fibrogenesi ed aspetti patologici della riparazione tessutale. Cellule staminali nella guarigione delle lesioni tessutali ed in medicina rigenerativa.

4. Neoplasie.

Tumori benigni e maligni e principi di classificazione dei tumori. Basi molecolari della trasformazione neoplastica: schema generale degli eventi, oncogeni e geni oncosoppressori, microRNA; acquizione di resistenza all’apoptosi , di potenziale replicativo illimitato e di fenotipo

invasivo e metastatico; alterazioni epigenetiche e dei meccanismi di riparo del DNA; microambiente nella progressione delle neoplasie, cancerogenesi come processo multifasico.

Le cause dei tumori: cancerogenesi chimica, da agenti fisici e da microrganismi.

Epidemiologia dei tumori. Cenni sui principali aspetti clinici delle neoplasie. Immunità e tumori.

GENETICA MEDICA:

Identificazione di geni malattia: strategie posizione dipendenti.  I marcatori genetici: microsatelliti e SNP. Analisi di linkage two-point e multipoint. Il LOD score. Autozigosità. Le anomalie cromosomiche.

Introduzione alla genetica forense.

Analisi di linkage su loci noti. Aplotipi e fase. L’esempio del rene policistico dell’adulto. Ricostruzione degli aplotipi.

Malattie genomiche. L’analisi array-CGH. Le copy number variants (CNV) e la variabilità strutturale del genoma umano. I disordini del neurosviluppo. La sindrome di Williams-Beuren. La sindrome di Di George. La sindrome di Miller-Dieker.

Riarrangiamenti ricorrenti: meccanismi mutazioni NHAR e NHEJ. I disturbi dello spettro autistico. Mirror phenotypes: delezioni vs. duplicazioni genomiche. CNV non ricorrenti: il meccanismo Foster/MMBIR.

Le tecnologie di sequenziamento del DNA di seconda e terza generazione. L’exome sequencing clinico.

Esempi di exome sequencing (WES). L’identificazione di geni malattia attraverso WES. La sindrome di MIller. La sindrome di Proteus: il mosaicismo somatico. A cosa serve identificare i geni malattia.

Le malattie con effetto imprinting: Prader-Willi/Angelmann, Beckwitt-Wiedeman.

Effetto delle mutazioni puntiformi. Le mutazioni stop ed il nonsense mediated decay. L’esempio della beta-talassemia autosomica dominante ed i meccanismi dominanti negativi.

Le mutazioni di spicing canoniche. Gli pseudo esoni. Mutazioni di splicing atipiche (silenti e missense come mutazioni di splicing). Regolatori di splicing: enhancer e silencer esonici/intronici. Il sistema minigene per lo studio dei meccanismi di splicing. L’atrofia spinomuscolare (SMA).

Effetti posizione: alterazione dei regolatori funzionali dei geni. Gli insulator e i domini di trascrizione. La sindrome di Lery-Weil (gene SHOX). L’aniridia (PAX6) e l’effetto spettatore. TADopatie: domini trascrizionali nel genoma. Circular chromosome conformation capture.

Malattie da espansione di tratti oligonucleotidici. Espansioni con perdita di funzione. Malattie associate al gene FMR1: FRAXA, POF, FXTAS. Meccanismi patogenetici e correlazione genotipo fenotipo. Il paradosso di Sherman. Atassia di Friedreich.

Malattie da espansione con effetto tossico del RNA. La distrofia miotonica. Espansioni CTG/CCTG nel mRNA: meccanismo patogenetico. Le malattie da espansione di unità ripetute codificanti. Le polialanine e le poliglutamine. Repeat associated non-ATG translation (RAN). Unità ripetute trascritte su senso ed antisenso.

Meccanismi patogenetici: loss of function. Varinti null e ipomorfe. L’inattivazione del cromosoma X e le portatrici “affette” di Duchenne. Il test Humara. Loss of function in malattie recessive: i portatori sintomatici: l’esempio della Gaucher e del morbo di Parkinson. The resilience project.

Meccanismi patogenetici: aploinsufficienza. Malattie da imprinting: Prader-Willy/Angelman. Gain of function: overespressione, l’esempio di CMT1A/HNPP. Malattie con effetto da età paterna. L’acondroplasia. Neomorfi: variante Pittsburg nell’alfa-1 antitripsina. Dominanti negativi: osteogenesi imperfecta. Le correlazioni genotipo fenotipo: l’esempio della fenichetonuria e della fibrosi cistica. Geni modificatori e ambiente.