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Oggetto:
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Genetica e Genomica applicate alla Patologia Umana

Oggetto:

Genetics and genomics applied to human pathology

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Anno accademico 2021/2022

Codice dell'attività didattica
SME0896B
Docente
Prof. Alfredo Brusco (Docente Titolare dell'insegnamento)
Insegnamento integrato
Corso di studi
[f007-c201] laurea spec. in biotecnologie mediche - a torino
Anno
1° anno
Periodo didattico
Secondo semestre
Tipologia
Caratterizzante
Crediti/Valenza
5
SSD dell'attività didattica
MED/03 - genetica medica
Modalità di erogazione
Tradizionale
Lingua di insegnamento
Italiano
Modalità di frequenza
Obbligatoria
Tipologia d'esame
Orale
Prerequisiti

Struttura e funzione dei geni a dei cromosomi. DNA, RNA e proteine (composizione di DNA, RNA e proteine, trascrizione, splicing traduzione). La struttura dei geni e del genoma. Tipi di mutazioni e polimorfismi. La trasmissione dei caratteri ereditari semplici e complessi. Alberi genealogici. Le leggi di Mendel. Malattie cromosomiche. Genetica di popolazioni e caratteri complessi.


Structure and Function of Genes and Chromosomes. DNA, RNA, and Proteins (composition of DNA RNA proteins; transcription, splicing and translation). The structure of genes and the genome. Genetic variation. Types of mutations and polymorphisms. Mendelian diseases; chromosomal diseases; population genetics and complex disorders.
Propedeutico a
MEDICINA PERSONALIZZATA SME0906
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Sommario insegnamento

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Obiettivi formativi

La genetica e la genomica stanno rapidamente diventando una parte fondamentale della pratica medica e della sanità pubblica. I dati del Progetto Genoma Umano hanno stimolato lo sviluppo di nuovi potenti strumenti che stanno cambiando la ricerca genetica e la pratica medica. L’insegnamento prevede l’approfondimento della genetica medica, partendo dalle variazioni genetiche e dalle alterazioni funzionali del DNA. Verranno approfonditi i concetti legati alle malattie genetiche dovute ad alterazioni strutturali del genoma quali anomalie cromosomiche, malattie genomiche e malattie mendeliane legate a singoli geni. Verranno studiati nel dettaglio i metodi per l’identificazione di nuovi geni associati a malattia, e come le varianti geniche possano predisporre a malattie genetiche. Saranno una parte centrale del modulo il ruolo delle tecnologie di analisi del DNA in ambito medico quali l’array-CGH e il sequenziamento di ultima generazione. Il modulo ha l’obiettivo di fornire esempi pratici e parti interattive durante le lezioni, oltre che fornire gli strumenti necessari (siti web di approfondimento e software) per lo studio di casi di interesse genetico.

Genetics and genomics are quickly becoming a fundamental part of medical practice and Public health. Data from the Human Genome Project have stimulated the development of powerful new tools that are changing genetic research and medical practice. The module includes an in-depth study of medical genetics, starting from genetic variations and functional alterations of DNA. The concepts related to genetic diseases due to structural alterations of the genome such as chromosomal abnormalities, genomic disorders and Mendelian diseases associated to single genes will be studied. Methods for identifying new genes associated with disease such as array-CGH and next generation sequencing will be a central part of the course together with the study of pathogenetic mechanisms. Finally, the module aims to provide practical examples and interactive parts during lessons, as well as provide the necessary tools (in-depth websites and software) for the study of cases of genetic interest.

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Risultati dell'apprendimento attesi

Lo studente/la studentessa dovrà saper descrivere l’eziologia e i meccanismi molecolari alla base delle principali situazioni patologiche e delle malattie genetiche mendeliane. Dovrà anche dimostrare di saper spiegare a terzi in modo approfondito ed esauriente i meccanismi di danno cellulare e riparo tissutale, il processo infiammatorio, i meccanismi e le cause di trasformazione neoplastica e le alterazioni genetiche di varia natura, fornendo esempi concreti, appropriati per le diverse situazioni patologiche. Inoltre, dovrà saper descrivere e confrontare vantaggi e svantaggi dei diversi approcci metodologici disponibili per l’identificazione di specifiche alterazioni genetiche che causano fenotipo patologico. Lo studente dovrà essere in grado di comprendere e commentare articoli scientifici relativi agli argomenti del corso. 

The student at the end of the integrated course should be able to describe the etiology and molecular mechanisms underlying the major pathological conditions and Mendelian genetic diseases. The student should be also able to explain the mechanisms of cellular and tissue damage, inflammatory processes, mechanisms and causes of neoplastic transformation and genetic alterations of various nature, also providing concrete examples.   In addition, the student should be able to describe and compare the advantages and disadvantages of the various methodological approaches available for the identification of specific genetic alterations that cause pathological phenotype. The student should be also able to understand and comment on scientific articles related to the subjects of the course.

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Modalità di insegnamento


L’Insegnamento prevede 40 ore di lezione (5 CFU) con l’ausilio di proiezioni di diapositive, video ed articoli tratti da riviste scientifiche. Alcune lezioni saranno tenute da relatori invitati, esperti nello specifico ambito. Per l'anno accademico 2020/21 le lezioni saranno online alla pagina https://unito.webex.com/meet/alfredo.brusco


The Teaching includes 40 hours of lessons (5 CFU) with the help of slide shows, videos and articles taken from scientific journals. Some lessons will be given by invited speakers, experts in the specific field. In 2020/21 lessons will be held at https://unito.webex.com/meet/alfredo.brusco

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Modalità di verifica dell'apprendimento


L’esame consiste in un colloquio orale sugli argomenti oggetto delle lezioni. L’esame consiste nell’analisi di un pedigree e della patologia associata tratta da un articolo di una rivista scientifica implementata dalla discussione di almeno due argomenti trattati durante il modulo. Ciascuna prova orale verrà valutata attribuendo una votazione in trentesimi e la singola prova verrà considerata superata ove la votazione sia compresa tra 18 e 30/30. Il voto finale verrà determinato mediante media ponderata delle votazioni riportate nelle singole prove orali.

The exam consists of an oral interview on the topics covered in the lessons. The exam consists in the analysis of a pedigree and the associated pathology taken from an article in a scientific journal implemented by the discussion of at least two topics covered during the module. Each oral exam will be evaluated by giving a mark out of thirty and the single test will be considered passed if the mark is between 18 and 30/30. The final grade will be determined by a weighted average of the scores shown in the individual oral tests.

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Programma

Che cosa sono le malattie genetiche, prevalenza e tipi di segregazione. Pattern di segregazione mendeliani e non-mendeliani. Esempi atipici e complessi di malattie autosomiche dominanti: sindrome di Marfan e acondroplasia. Corea di Huntington. Geni da predisposizione di tumori: BRCA1 e 2. Malattie autosomiche recessive. Effetti fondatore e consanguineità. Malattie X-linked recessive e dominanti. La distrofia muscolare di Duchenne e Becker. Inattivazione sbilanciata del cromosoma X. Malattie pseudoautosomiche. Malattie legate al cromosoma Y. Malattie mitocondriali. Mutazioni de novo. Mosaicismo: la sindrome di Pallister-Killian.

Malattie genomiche. Anomalie di numero e struttura cromosomiche. Sindromi di Patau, Edwards e Down. Sindrome di Cri du Chat e Wolf- Hirschhorn. L’analisi array-CGH e lo SNP-array. Elementi di dismorfologia. Le copy number variants (CNV) e la variabilità strutturale del genoma umano. Geni sensibili alla dose. I disordini del neurosviluppo. La sindrome di Williams-Beuren. La sindrome di Di George. La sindrome di Miller-Dieker. Disordini genomici ricorrenti e non ricorrenti. Riarrangiamenti ricorrenti: il non-allelic homologous recombination. Disordini dello spettro autistico e geni correlati. I meccanismi mutazionali nelle malattie genomiche: NHEJ e FoSTeS/MMBIR. Mirror phenotypes nelle delezioni vs. duplicazioni. CNV non ricorrenti. Meccanismi patogenetici nei disordini genomici. Aploinsufficienza. Geni di fusione. Malattie recessive mascherate. Mutazioni ipomorfe complesse: la sindrome di TAR. TBX6 e la scogliosi. Variabilità fenotipica e penetranza incompleta nella delezione 1q21. Il modello doppio hit nella variabilità fenotipica.

Identificazione di geni malattia: strategie posizione dipendenti. I marcatori genetici: microsatelliti e SNP. Traslocazioni come metodi per identificare geni malattia: la sindrome di Sotos. Analisi di linkage su loci noti. Aplotipi e fase. L’esempio del rene policistico dell’adulto. Ricostruzione degli aplotipi. Analisi di linkage two-point e multipoint. Il LOD score. Autozigosità.. Malattie complesse: gli studi di associazione. L’esempio dell’alcolismo. Malattie complesse: i genome-wide association studies (GWAS). GWAS nell’infarto del miocardio. Le tecnologie di sequenziamento del DNA di prima (Sanger), seconda generazione (NGS). Sistemi di amplificazione e cattura in fase solida e liquida.

Metodi di sequenziamento NGS. Sequenziamento di seconda, terza e quarta generazione. Le pipeline di analisi dei dati NGS. Malattie da imprinting. Epigenetica. La sindrome di Beckwitt-Wiedeman. La sindrome di Prader-Willy/Angelman. Nomenclatura delle mutazioni. Effetto delle mutazioni puntiformi. Le mutazioni stop ed il nonsense mediated decay. L’esempio della beta-talassemia autosomica dominante ed i meccanismi dominant negative. Interpretazione delle varianti missense. Le mutazioni di spicing. Mutazioni in siti accettori e donatore (canoniche). Mutazioni non canoniche che attivano siti di splicing esonici ed intronici. Gli pseudo esoni. Regolatori di splicing: enhancer e silencer esonici/intronici. Il sistema minigene per lo studio dei meccanismi di splicing. L’atrofia spinomuscolare. Esempi di exome sequencing (WES). L’identificazione di geni malattia attraverso WES. La sindrome di Miller. La sindrome di Proteus: il mosaicismo somatico. A cosa serve identificare i geni malattia. I secondary findings.

Effetti posizione: alterazione dei regolatori funzionali dei geni. Gli insulator e i domini di trascrizione. La sindrome di Lery-Weil (gene SHOX). L’aniridia (PAX6) e l’effetto spettatore. TADopatie: domini trascrizionali nel genoma. Circular chromosome conformation capture.

Malattie da espansione di tratti oligonucleotidici. Espansioni con perdita di funzione. Malattie associate al gene FMR1: FRAXA, POF, FXTAS. Meccanismi patogenetici e correlazione genotipo fenotipo. Il paradosso di Sherman. Atassia di Friedreich. Malattie da espansione con effetto tossico del RNA. La distrofia miotonica. Espansioni CTG/CCTG nel mRNA: meccanismo patogenetico. Le malattie da espansione di unità ripetute codificanti. Le polialanine e le poliglutamine. Repeat associated non-ATG translation (RAN). Unità ripetute trascritte su senso ed antisenso. Malattie da espansione di repeat codificanti. Malattie da espansione di polialanine e poliglutamine. Malattia di Kennedy e di Huntington. Meccanismi patogenetici nelle malattie da espansione di poliglutamine. Ripetizioni espresse sui due strand del DNA: doppi effetti patogenetici. Il Repeat Associated non-ATG translation, un nuovo meccanismo per spiegare la patogenesi da espansione di repeat.

Meccanismi patogenetici: loss of function. Varianti null e ipomorfe. Loss of function in malattie recessive: i portatori sintomatici. The resilience project. Meccanismi patogenetici: aploinsufficienza. La tessuto specificità delle malattie genetiche. Gain of function: overespressione, l’esempio di CMT1A/HNPP. Malattie con effetto da età paterna. L’acondroplasia. Dominanti negativi: osteogenesi imperfecta. Le correlazioni genotipo fenotipo: l’esempio della fibrosi cistica. Geni modificatori e ambiente.

 

 

Genetic diseases, prevalence and types of segregation. Mendelian and non-Mendelian segregation patterns. Atypical and complex examples of dominant autosomal diseases: Marfan’s syndrome and achondroplasia. Huntington's chorea. Genes from predisposition to tumors: BRCA1 and 2. Autosomal recessive diseases. Founder effects and inbreeding. X-linked recessive and dominant diseases. Duchenne and Becker muscular dystrophy. Unbalanced X chromosome inactivation. Pseudoautosomal diseases. Diseases related to the Y chromosome. Mitochondrial diseases. Mosaicism: the Pallister-Killian syndrome.

Genomic diseases 1. Anomalies of chromosomal number and structure. Patau, Edwards and Down syndromes. Cri-du-Chat and Wolf-Hirschhorn syndrome. Array-CGH analysis and SNP-array. Elements of dysmorphology. 2. Copy number variants (CNV) and the structural variability of the human genome. Sensitive dose genes. Neurodevelopment disorders. Williams-Beuren syndrome. Di George's syndrome. Miller-Dieker syndrome. 3. Recurrent and non-recurring genomic disorders. Recurrent rearrangements: non-allelic homologous recombination. Autism spectrum disorders and related genes. Genomic diseases 4. mutational mechanisms: NHEJ and FOSTES. Mirror phenotypes in deletions vs. duplications. CNV non-recurring. Pathogenetic mechanisms in genomic disorders. Haploinsufficiency. Fusion genes. Masked recessive diseases. Complex hypomorphic mutations: TAR syndrome. TBX6 and the rocks. Phenotypic variability and incomplete penetrance in the 1q21 deletion. The double hit model in phenotypic variability.

Identification of disease genes: location dependent strategies. Genetic markers: microsatellites and SNPs. Translocations as methods to identify disease genes: Sotos syndrome. Linkage analysis on known loci. Haplotypes and phase. The example of the adult polycystic kidney. Reconstruction of haplotypes. Two-point and multipoint linkage analysis. The LOD score. Autozygosity. Complex diseases: association studies. The example of alcoholism. Complex diseases: genome-wide association studies (GWAS). GWAS in myocardial infarction. DNA sequencing technologies of the first (Sanger) and second generation (NGS). Amplification and capture systems in solid and liquid phase.

NGS sequencing methods. Second, third and fourth generation sequencing. The NGS data analysis pipelines. Diseases caused by imprintig. Epigenetics. Beckwitt-Wiedeman syndrome. Prader-Willy / Angelman syndrome. Nomenclature of mutations. Effect of point mutations. Stop mutations and nonsense mediated decay. The example of autosomal dominant beta-thalassemia and negative dominant mechanisms. Interpretation of missense variants. Spicing mutations. Mutations in acceptor and donor sites (canonical). Non-canonical mutations that activate exonic and intronic splicing sites. The pseudo exons. Splicing regulators: enhancers and exonic / intronic silencers. The minigene system for the study of splicing mechanisms. Spinomuscular atrophy. Examples of exome sequencing (WES). The identification of disease genes through WES. Miller's syndrome. Proteus syndrome: somatic mosaicism. What is the purpose of identifying the disease genes? The secondary findings.

Position effects: alteration of functional regulators of genes. Insulators and transcription domains. Lery-Weil syndrome (SHOX gene). Aniridia (PAX6) and the spectator effect. TADopathies: transcriptional domains in the genome. Circular chromosome conformation capture.

Expansion diseases of oligonucleotide traits. Expansions with loss of function. Diseases associated with the FMR1 gene: FRAXA, POF, FXTAS. Pathogenetic mechanisms and genotype phenotype correlation. Sherman's paradox. Friedreich's ataxia. Expansion diseases with toxic effect of RNA. Myotonic dystrophy. CTG / CCTG expansions in mRNA: pathogenetic mechanism. Expansion diseases of repeated coding units. Polyalanines and polyglutamine. Repeat associated non-ATG translation (RAN). Repeated units transcribed on sense and antisense. Expansion diseases of coding repeats. Polyalanine and polyglutamine expansion diseases. Kennedy and Huntington disease. Pathogenetic mechanisms in polyglutamine expansion diseases. Repetitions expressed on the two strands of DNA: double pathogenic effects. The Repeat Associated non-ATG translation, a new mechanism to explain the pathogenesis of repeat expansion.

Pathogenetic mechanisms: loss of function. Null and hypomorphic variants. Loss of function in recessive diseases: symptomatic carriers. The resilience project. Pathogenetic mechanisms: haploinsufficiency. Gain of function: over-expression, the example of CMT1A / HNPP. Diseases with effect from paternal age. Achondroplasia. Negative dominants: imperfecta osteogenesis. The phenotype genotype correlations: the example of cystic fibrosis. Modifying genes and environment.

Testi consigliati e bibliografia

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- Per ciascuna lezione sono fornite le diapositive con note e una serie di link a siti di approfondimento.

- Medical Genetics
Autore: Lynn Jorde John Carey Michael Bamshad Edizione: sesta
Casa editrice: Elsevier

- Thompson & Thompson. Genetica in medicina
Autore: Robert L. Nussbaum (Autore), Roderick R. McInnes (Autore), Huntington F. Willard (Autore), A. Iolascon (a cura di)Edizione: I/2018
Casa editrice: Edises



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Orario lezioni

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Note

Le modalità di svolgimento dell'attività didattica potranno subire variazioni in base alle limitazioni imposte dalla crisi sanitaria in corso.

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Ultimo aggiornamento: 06/07/2021 13:07
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