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C.I. BASI MOLECOLARI, CELLULARI E GENETICHE DELLE MALATTIE UMANE

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MOLECULAR, CELL, AND GENETIC BASES OF HUMAN DISEASES

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Anno accademico 2019/2020

Codice dell'attività didattica
SME0896
Docenti
Prof. Maurizio Parola (Docente Responsabile del Corso Integrato)
Dott. Alfredo Brusco (Docente Titolare dell'insegnamento)
Dott. Stefania Cannito (Docente Titolare dell'insegnamento)
Corso di studi
[f007-c201] laurea spec. in biotecnologie mediche - a torino
Anno
1° anno
Periodo didattico
Secondo semestre
Tipologia
Caratterizzante
Crediti/Valenza
10
SSD dell'attività didattica
MED/03 - genetica medica
MED/04 - patologia generale
Modalità di erogazione
Tradizionale
Lingua di insegnamento
Italiano
Modalità di frequenza
Obbligatoria
Tipologia d'esame
Orale
Prerequisiti
ITALIANO

Conoscenze di base di Anatomia ed Istologia, Biologia Cellulare e Molecolare, Fisiologia , Biochimica e Genetica Umana.

ENGLISH
Basic knowledge in Histology and Anatomy, Cell and Molecular Biology as well as in Biochemistry, Physiology and Human Genetics.

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Sommario insegnamento

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Obiettivi formativi

L’insegnamento di “Basi Molecolari, Cellulari e Genetiche delle Malattie Umane” concorre alla realizzazione dell’obiettivo formativo del corso di studi magistrale in Biotecnologie Mediche. L’insegnamento fornisce gli strumenti che consentano allo studente di acquisire: i) la capacità di integrare le conoscenze assimilate nei corsi degli anni precedenti, e relativi alle scienze di base, con gli aspetti pertinenti alle condizioni patologiche al fine di comprendere la complessità dello stato di salute e, in particolare, dello stato di malattia; ii) le opportune conoscenze relative alle cause eziologiche ed ai principali meccanismi alla base delle patologie umane nonché alla genesi delle alterazioni delle strutture biologiche e delle loro funzioni, includendo le alterazioni dei meccanismi regolatori; iii) le opportune conoscenze relative ai meccanismi fondamentali di difesa nei confronti del danno cellulare e tessutale ed alla eventuale loro de-regolazione; iv) le opportune competenze nel campo della genetica medica con particolare attenzione verso i meccanismi patogenetici alla base delle malattie genetiche; v) le opportune competenze nelle tecnologie utilizzate per identificare geni malattia e per la diagnosi delle malattie genetiche.

The Teaching of “Molecular, Cell and Genetic Basis of Human Diseases” contributes to the realization of the objective of the degree in Medical Biotechnology. Teaching provides the tools that enable the student to acquire: i) the ability to integrate knowledge from previous years teaching and basic sciences with aspects relevant to pathological conditions in order to understand the complexity of the state of health and, in particular, of the state of the disease; (ii) appropriate knowledge of the aetiological causes and the main mechanisms underlying human diseases as well as the genesis of alterations in biological structures and their functions, including alterations in regulatory mechanisms; (iii) appropriate knowledge of basic defense mechanisms against cell and tissue damage and their possible de-regulation; (iv) appropriate skills in the field of medical genetics with particular attention to pathogenic mechanisms at the basis of genetic diseases; (v) appropriate skills in the technologies used to identify disease genes and the diagnosis of genetic diseases.

 

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Risultati dell'apprendimento attesi

Lo studente al termine del corso integrato dovrà saper descrivere l’eziologia e i meccanismi molecolari alla base delle principali situazioni patologiche e delle malattie genetiche mendeliane. Lo studente dovrà anche dimostrare di saper spiegare a terzi in modo approfondito ed esauriente i meccanismi di danno cellulare e riparo tissutale, il processo infiammatorio, i meccanismi e le cause di trasformazione neoplastica e le alterazioni genetiche di varia natura, fornendo esempi concreti, appropriati per le diverse situazioni patologiche. Inoltre lo studente dovrà saper descrivere e confrontare vantaggi e svantaggi dei diversi approcci metodologici disponibili per l’identificazione di specifiche alterazioni genetiche che causano fenotipo patologico. Lo studente dovrà essere in grado di comprendere e commentare articoli scientifici relativi agli argomenti del corso.

The student at the end of the integrated course should be able to describe the etiology and molecular mechanisms underlying the major pathological conditions and Mendelian genetic diseases. The student should be also able to explain the mechanisms of cellular and tissue damage, inflammatory processes, mechanisms and causes of neoplastic transformation and genetic alterations of various nature, also providing concrete examples.   In addition, the student should be able to describe and compare the advantages and disadvantages of the various methodological approaches available for the identification of specific genetic alterations that cause pathological phenotype. The student should be also able to understand and comment on scientific articles related to the subjects of the course.

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Modalità di insegnamento

L’Insegnamento  si articola in due moduli:  a)  Basi molecolari e cellulari delle malattie umane  , che prevede 40 ore di lezione (5 CFU);  b) Genetica e genomica applicate alla patologia umana,  che prevede 40 ore di lezione (5 CFU).  Le lezioni dell’insegnamento si articolano quindi in 80 ore totali di didattica frontale, che si svolgono in aula con l’ausilio di proiezioni di diapositive, video ed articoli tratti da riviste scientifiche. Alcune lezioni saranno tenute da relatori invitati, esperti nello specifico ambito.

The course is divided into two modules: a) Molecular and cell basis of human diseases, which provides 40 hours of lecturing (5 CFUs); b) Genetics and genomics applied to human pathology, which includes 40 hours of lecturing (5 CFU). The lectures  then consist of 80 hours of frontal teaching, which take place in the classroom with the aid of slides, videos and articles from scientific journals. Some lecture will be provided by invited speakers, experts in a specific field. 

 

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Modalità di verifica dell'apprendimento

L’esame consiste in un colloquio orale sugli argomenti oggetto delle lezioni.  Per il modulo di Basi molecolari e cellulari delle malattie umane  è prevista la discussione di almeno tre argomenti trattati durante il modulo. Per il modulo di Genetica e genomica applicate alla patologia umana l’esame consiste nell’analisi di un pedigree e della patologia associata tratta da un articolo di una rivista scientifica implementata dalla discussione di almeno due argomenti trattati durante il modulo. Ciascuna prova orale verrà valutata attribuendo una votazione in trentesimi e la singola prova verrà considerata superata ove la votazione sia compresa tra 18 e 30/30.  Il voto finale  verrà determinato mediante media ponderata delle votazioni riportate nelle singole prove orali. 

The exam consists of an oral interview on the subjects covered by the lectures. For the Molecular and cell basis of human diseases module, discussion of at least three topics discussed during the module is scheduled. For the Genetics and genomics applied to human pathology module, the exam consists on the analysis of a pedigree and associated pathology taking advantage from an article published in a scientific journal; this will be implemented by discussing at least two topics featured during the module. Each oral test will be evaluated by attributing a score on a thirty-point basis and the single test will be considered as passed if the mark is between 18 and 30/30. The final vote will be determined by means of a weighted average of votes recorded in the two individual oral tests. 

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Attività di supporto

Non prevista per il corso integrato

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Programma

BASI MOLECOLARI E CELLULARI DELLE MALATTIE UMANE

  1. Eziologia e Patologia Cellulare.

Cause di danno cellulare. Risposte di tipo adattativo: iperplasie, ipertrofie, ipotrofia, metaplasia, risposta ad ipossia. Processi coinvolti nella risposta allo stress cellulare: degradazione proteica, autofagia, proteine da stress, lo stress del reticolo e la risposta UPR, autofagia. Patologie da accumulo di macromolecole biologiche a livello intra- ed extracellulare: le steatosi; le patologie ereditarie lisosomali, le glicogenosi, le amiloidosi. I principali meccanismi di danno cellulare.  Alterazioni morfologiche e morte cellulare: la nuova classificazione delle tipologie di morte cellulare. Morte cellulare su base ischemica ed infarto. Apoptosi caspasi-dipendente: significato, meccanismi ed alterazioni morfologiche. Necroptosi ed altre tipologie di morte cellulare.

  1. Infiammazione.

Cause e caratteri generali della risposta infiammatoria. Immunità innata ed infiammazione acuta: attivazione dei recettori PRRs e del programma pro-infiammatorio. Infiammazione acuta: alterazioni vascolari, migrazione ed attivazione dei leucociti, fagocitosi, mediatori chimici e citochine, inflammasoma e suo ruolo, aspetti istopatologici di infiammazione acuta; cellule e meccanismi nella risoluzione dell’infiammazione acuta. Infiammazione cronica: caratteri generali e cause, ruolo prioritario dei macrofagi, ruolo dei linfociti ed aspetti istopatologici. Manifestazioni sistemiche della reazione infiammatoria.

  1. Guarigione delle lesioni tessutali.

Guarigione e rigenerazione: il caso del fegato. La guarigione delle ferite cutanee. Guarigione e riparazione: angiogenesi, fibrogenesi ed aspetti patologici della riparazione tessutale. Cellule staminali nella guarigione delle lesioni tessutali ed elementi di medicina rigenerativa.

  1. Basi molecolari e cellulari delle neoplasie.

Tumori benigni e maligni. Caratteristiche biologiche delle cellule tumorali. Principi di classificazione dei tumori. Elementi di epidemiologia dei tumori.

Cancerogenesi chimica ed i principali cancerogeni chimici di interesse umano. Cancerogenesi da agenti fisici, con particolare attenzione alle radiazioni ionizzanti ed alle radiazioni UV. Cancerogenesi da virus oncogeni e meccanismi correlati.

Basi molecolari della trasformazione neoplastica: schema generale degli eventi, oncogeni e geni oncosoppressori, microRNA; acquisizione di resistenza all’apoptosi, di potenziale replicativo illimitato e di fenotipo invasivo e metastatico; alterazioni epigenetiche e dei meccanismi di riparo del DNA; cellule staminali tumorali; microambiente nella progressione delle neoplasie, cancerogenesi come processo multifasico.

Ormoni e tumori.  Immunità e tumori.

 

GENETICA E GENOMICA APPLICATE ALLA PATOLOGIA UMANA

Introduzione alla genetica medica. Le malattie genetiche, prevalenza e tipi di segregazione. Pattern di segregazione mendeliani e non-mendeliani. Esempi atipici e complessi di malattie autosomiche dominanti: sindrome di Marfan e acondroplasia. Corea di Huntington. Geni da predisposizione di tumori: BRCA1 e 2. Malattie autosomiche recessive. Effetti fondatore e consanguineità. Malattie X-linked recessive e dominanti. La distrofia muscolare di Duchenne e Becker. Inattivazione sbilanciata del cromosoma X. Malattie pseudoautosomiche. Malattie legate al cromosoma Y. Malattie mitocondriali. Mosaicismo: la sindrome di Pallister-Killian.

Malattie genomiche 1. Anomalie di numero e struttura cromosomiche. Sindromi di Patau, Edwards e Down. Sindrome di Cri du Chat e Wolf- Hirschhorn. L’analisi array-CGH e lo SNP-array. Elementi di dismorfologia. 2. Le copy number variants (CNV) e la variabilità strutturale del genoma umano. Geni dose sensibile. I disordini del neurosviluppo. La sindrome di Williams-Beuren. La sindrome di Di George. La sindrome di Miller-Dieker. 3. Disordini genomici ricorrenti e non ricorrenti. Riarrangiamenti ricorrenti: il non-allelic homologous recombination. Disordini dello spettro autistico e geni correlati. Malattie genomiche 4.  meccanismi mutazionali:  NHEJ e Fostes. Mirror phenotypes nelle delezioni vs. duplicazioni. CNV non ricorrenti. Meccanismi patogenetici nei disordini genomici. Aploinsufficienza. Geni di fusione. Malattie recessive mascherate. Mutazioni ipomorfe complesse:la sindrome di TAR. TBX6 e la scogliosi. Variabilità fenotipica e penetranza incompleta nella delezione 1q21. Il modello doppio hit nella variabilità fenotipica.

Identificazione di geni malattia: strategie posizione dipendenti.  I marcatori genetici: microsatelliti e SNP. Traslocazioni come metodi per identificare geni malattia: la sindrome di Sotos. Analisi di linkage su loci noti. Aplotipi e fase. L’esempio del rene policistico dell’adulto. Ricostruzione degli aplotipi. Analisi di linkage two-point e multipoint. Il LOD score. Autozigosità.. Malattie complesse: gli studi di associazione. L’esempio dell’alcolismo. Malattie complesse: i genome-wide association studies (GWAS). GWAS nell’infarto del miocardio. Le tecnologie di sequenziamento del DNA di prima (Sanger) e seconda generazione (NGS). Sistemi di amplificazione e cattura in fase solida e liquida.

Metodi di sequenziamento NGS. Sequenziamento di seconda, terza e quarta generazione. Le pipeline di analisi dei dati NGS. Malattie da imprintig. Epigenetica. La sindrome di Beckwitt-Wiedeman. La sindrome di Prader-Willy/Angelman. Nomenclatura delle mutazioni. Effetto delle mutazioni puntiformi. Le mutazioni stop ed il nonsense mediated decay. L’esempio della beta-talassemia autosomica dominante ed i meccanismi dominant negative. Interpretazione delle varianti missense. Le mutazioni di spicing. Mutazioni in siti accettori e donatore (canoniche). Mutazioni non canoniche che attivano siti di splicing esonici ed intronici. Gli pseudo esoni. Regolatori di splicing: enhancer e silencer esonici/intronici. Il sistema minigene per lo studio dei meccanismi di splicing. L’atrofia spinomuscolare. Esempi di exome sequencing (WES). L’identificazione di geni malattia attraverso WES. La sindrome di Miller. La sindrome di Proteus: il mosaicismo somatico. A cosa serve identificare i geni malattia. I secondary findings.

Effetti posizione: alterazione dei regolatori funzionali dei geni. Gli insulator e i domini di trascrizione. La sindrome di Lery-Weil (gene SHOX). L’aniridia (PAX6) e l’effetto spettatore. TADopatie: domini trascrizionali nel genoma. Circular chromosome conformation capture.

Malattie da espansione di tratti oligonucleotidici. Espansioni con perdita di funzione. Malattie associate al gene FMR1: FRAXA, POF, FXTAS. Meccanismi patogenetici e correlazione genotipo fenotipo. Il paradosso di Sherman. Atassia di Friedreich. Malattie da espansione con effetto tossico del RNA. La distrofia miotonica. Espansioni CTG/CCTG nel mRNA: meccanismo patogenetico. Le malattie da espansione di unità ripetute codificanti. Le polialanine e le poliglutamine. Repeat associated non-ATG translation (RAN). Unità ripetute trascritte su senso ed antisenso. Malattie da espansione di repeat codificanti. Malattie da espansione di polialanine e poliglutamine. Malattia di Kennedy e di Huntington. Meccanismi patogenetici nelle malattie da espansione di poliglutamine. Ripetizioni espresse sui due strand del DNA: doppi effetti patogenetici. Il Repeat Associated non-ATG translation, un nuovo meccanismo per spiegare la patogenesi da espansione di repeat.

Meccanismi patogenetici: loss of function. Varianti null e ipomorfe. Loss of function in malattie recessive: i portatori sintomatici: l’esempio della Gaucher e del morbo di Parkinson. The resilience project. Meccanismi patogenetici: aploinsufficienza. Gain of function: overespressione, l’esempio di CMT1A/HNPP. Malattie con effetto da età paterna. L’acondroplasia. Neomorfi: variante Pittsburg nell’alfa-1 antitripsina. Dominanti negativi: osteogenesi imperfecta. Le correlazioni genotipo fenotipo: l’esempio della fibrosi cistica. Geni modificatori e ambiente.

 

Molecular and cellular basis of human diseases

  1. Aetiology and Cellular Pathology.

Causes of cell damage. Adaptive responses: hyperplasia, hypertrophy, hypotrophy, metaplasia, hypoxia response. Process involved in the response to cellular stress: protein degradation machinery,  autophagy, stress proteins, endoplasmic reticulum stress and the UPR response. Major pathological conditions by intra- and extracellular accumulation of macromolecules: steatosis, hereditary lysosomal diseases, glycogenosis, amyloidosis. Major mechanisms of cell damage. Morphological alterations and cell death: the new classification of types of cell death. Ischemic cell death and infarction. Apoptosis: concepts, mechanisms and morphological alterations. Necroptosis and other models of cell death.

  1. Inflammation.

Causes and general features of inflammatory response. Innate immunity and acute inflammation: activation of PRRs receptors and pro-inflammatory program. Acute inflammation: vascular alterations, migration and activation of leukocytes, phagocytosis, chemical mediators and cytokines, inflammasome and its role, histopathological aspects of acute inflammation; cells and mechanisms in the resolution of acute inflammation. Chronic inflammation: general characters and causes, macrophage's primary role, role of lymphocytes and histopathological aspects. Systemic manifestations of the inflammatory reaction.

  1. Healing of tissue injury.

Healing and regeneration: the case of the liver. Healing of skin wounds. Healing and repair: angiogenesis, fibrogenesis and pathological aspects of tissue repair. Stem cells in the healing of tissue injuries and elements of regenerative medicine.

  1. Molecular and cellular basis of cancer.

Benign and malignant tumors. The biology of tumor cells. Principles of tumor classification. Epidemiology of tumors.

Chemical carcinogenesis: mechanisms and the most relevant chemical carcinogens of human interest.  Carcinogenesis by physical agents, with a focus on ionizing and UV  radiations. Carcinogenesis by oncogenic viruses and related mechanisms.

Molecular bases of neoplastic transformation: general scheme of events, oncogenes and oncosoppressor genes, microRNA; Resistance to apoptosis, potential unlimited replication, and invasive and metastatic phenotype; Epigenetic alterations and DNA repair mechanisms; Cancer stem cells; Microenvironment in tumor progression.

Hormones and tumors. Immunity and tumors. 

Genetics and genomics applied to human pathology

Introduction to medical genetics. Genetic diseases, prevalence and types of segregation. Mendelian and non-Mendelian segregation patterns. Atypical and complex examples of dominant autosomal diseases: Marfan’s syndrome and achondroplasia. Huntington's chorea. Genes from predisposition to tumors: BRCA1 and 2. Autosomal recessive diseases. Founder effects and inbreeding. X-linked recessive and dominant diseases. Duchenne and Becker muscular dystrophy. Unbalanced X chromosome inactivation. Pseudoautosomal diseases. Diseases related to the Y chromosome. Mitochondrial diseases. Mosaicism: the Pallister-Killian syndrome.
Genomic diseases 1. Anomalies of chromosomal number and structure. Patau, Edwards and Down syndromes. Cri-du-Chat and Wolf-Hirschhorn syndrome. Array-CGH analysis and SNP-array. Elements of dysmorphology. 2. Copy number variants (CNV) and the structural variability of the human genome. Sensitive dose genes. Neurodevelopment disorders. Williams-Beuren syndrome. Di George's syndrome. Miller-Dieker syndrome. 3. Recurrent and non-recurring genomic disorders. Recurrent rearrangements: non-allelic homologous recombination. Autism spectrum disorders and related genes. Genomic diseases 4. mutational mechanisms: NHEJ and FOSTES. Mirror phenotypes in deletions vs. duplications. CNV non-recurring. Pathogenetic mechanisms in genomic disorders. Haploinsufficiency. Fusion genes. Masked recessive diseases. Complex hypomorphic mutations: TAR syndrome. TBX6 and the rocks. Phenotypic variability and incomplete penetrance in the 1q21 deletion. The double hit model in phenotypic variability.
Identification of disease genes: location dependent strategies. Genetic markers: microsatellites and SNPs. Translocations as methods to identify disease genes: Sotos syndrome. Linkage analysis on known loci. Haplotypes and phase. The example of the adult polycystic kidney. Reconstruction of haplotypes. Two-point and multipoint linkage analysis. The LOD score. Autozygosity. Complex diseases: association studies. The example of alcoholism. Complex diseases: genome-wide association studies (GWAS). GWAS in myocardial infarction. DNA sequencing technologies of the first (Sanger) and second generation (NGS). Amplification and capture systems in solid and liquid phase.
NGS sequencing methods. Second, third and fourth generation sequencing. The NGS data analysis pipelines. Diseases caused by imprintig. Epigenetics. Beckwitt-Wiedeman syndrome. Prader-Willy / Angelman syndrome. Nomenclature of mutations. Effect of point mutations. Stop mutations and nonsense mediated decay. The example of autosomal dominant beta-thalassemia and negative dominant mechanisms. Interpretation of missense variants. Spicing mutations. Mutations in acceptor and donor sites (canonical). Non-canonical mutations that activate exonic and intronic splicing sites. The pseudo exons. Splicing regulators: enhancers and exonic / intronic silencers. The minigene system for the study of splicing mechanisms. Spinomuscular atrophy. Examples of exome sequencing (WES). The identification of disease genes through WES. Miller's syndrome. Proteus syndrome: somatic mosaicism. What is the purpose of identifying the disease genes. The secondary findings.
Position effects: alteration of functional regulators of genes. Insulators and transcription domains. Lery-Weil syndrome (SHOX gene). Aniridia (PAX6) and the spectator effect. TADopathies: transcriptional domains in the genome. Circular chromosome conformation capture.
Expansion diseases of oligonucleotide traits. Expansions with loss of function. Diseases associated with the FMR1 gene: FRAXA, POF, FXTAS. Pathogenetic mechanisms and genotype phenotype correlation. Sherman's paradox. Friedreich's ataxia. Expansion diseases with toxic effect of RNA. Myotonic dystrophy. CTG / CCTG expansions in mRNA: pathogenetic mechanism. Expansion diseases of repeated coding units. Polyalanines and polyglutamine. Repeat associated non-ATG translation (RAN). Repeated units transcribed on sense and antisense. Expansion diseases of coding repeats. Polyalanine and polyglutamine expansion diseases. Kennedy and Huntington disease. Pathogenetic mechanisms in polyglutamine expansion diseases. Repetitions expressed on the two strands of DNA: double pathogenic effects. The Repeat Associated non-ATG translation, a new mechanism to explain the pathogenesis of repeat expansion.
Pathogenetic mechanisms: loss of function. Null and hypomorphic variants. Loss of function in recessive diseases: symptomatic carriers: the example of Gaucher and Parkinson's disease. The resilience project. Pathogenetic mechanisms: haploinsufficiency. Gain of function: over-expression, the example of CMT1A / HNPP. Diseases with effect from paternal age. Achondroplasia. Neomorphs: Pittsburg variant in alpha-1 antitrypsin. Negative dominants: imperfecta osteogenesis. The phenotype genotype correlations: the example of cystic fibrosis. Modifying genes and environment.

 

Testi consigliati e bibliografia

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- Parola M., "Patologia Generale", EdiSES s.r.l. - 1^ edizione 2012.

- Mainiero F, Misasi R, Sorice R. Patologia Generale e Fisiopatologia Generale. Piccin Nuova Libraria spa – Padova. VI Edizione 2019. Tomo I.

- Thompson & Thompson. Genetica in medicina di Robert L. Nussbaum (Autore), Roderick R. McInnes (Autore), Huntington F. Willard (Autore), A. Iolascon (a cura di), Edises; I/2018 edizione (8/1/2018)- ISBN-10: 8879599739

- Genetics and Genomics in Medicine (Inglese). Tom Strachan (Autore), Judith Goodship (Autore), Patrick Chinnery (Autore) – Garland Science; 1 edizione (27 luglio 2014) - ISBN-10: 0815344805

Dispense fornite dal docente 

 

 



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Ultimo aggiornamento: 17/05/2019 11:50
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